自2012年起，美國癌癥學(xué)會，美國陰道鏡和宮頸病理學(xué)會(ASCCP)和美國臨床病理學(xué)會(ASCP)在30至65歲婦女人群中推薦采用宮頸細(xì)胞學(xué)和高危型HPV聯(lián)合檢測作為宮頸癌篩查的方法^[1]。但2014年4月起，美國食品藥品管理局(FDA)通過了羅氏公司(Cobas)HPV檢測可單獨(dú)應(yīng)用于25歲及以上婦女一線篩查，這種方法可直接導(dǎo)致宮頸細(xì)胞學(xué)在篩查中地位的下降，成為診療過程中分流病人的方法。FDA通過了羅氏HPV作為一線篩查主要是依據(jù)ATHENA臨床試驗(yàn)的結(jié)果。該結(jié)果顯示宮頸癌篩查中單獨(dú)采用HPV檢查優(yōu)于單獨(dú)采用細(xì)胞學(xué)檢查，并且聯(lián)合篩查方法對提高子宮頸癌篩查效果非常有限(聯(lián)合篩查捕獲的患者中超過95%是依據(jù)HPV的陽性結(jié)果)^[2,3]。2014年發(fā)表的基于Kaiser Permanente North California (KPNC)的數(shù)據(jù)亦顯示3年1次的HPV檢測較之3年1次的細(xì)胞學(xué)檢查，提高了對宮頸癌前病變的預(yù)防作用。然而，KPNC的資料同時(shí)顯示3年間隔的篩查雙陰性婦女的患宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)明顯低于單用HPV篩查(0.007：0.011，P=0.03)^[4]。同時(shí)，F(xiàn)DA發(fā)布的資料顯示經(jīng)驗(yàn)證偏倚校正后Cobas HPV檢測，對于50歲以上人群CIN3及更重病變的檢測敏感性僅為27%，40歲以上的敏感性為39%，而此年齡正是浸潤性宮頸癌最為高發(fā)的群體^[2]。

因此，不難預(yù)見學(xué)界對于HPV檢測應(yīng)用于宮頸癌的原始或一線篩查意見存在巨大分歧和爭議。支持者認(rèn)為HPV檢測比細(xì)胞學(xué)方法安全、有效，敏感，可替代細(xì)胞學(xué)做為宮頸癌一線篩查方法。然而，反對者則認(rèn)為作為一線篩查的方法，HPV檢測的實(shí)際敏感性并沒有文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)理想。且單獨(dú)應(yīng)用會忽略掉一部分本可以被聯(lián)合篩查所捕獲的宮頸病變。美國和歐洲西方國家50多年的經(jīng)驗(yàn)已充分證明細(xì)胞學(xué)篩查或以細(xì)胞學(xué)為主結(jié)合反饋性HPV檢測對于ASC-US婦女明顯的降低了這些國家婦女子宮頸癌的發(fā)生率。但是現(xiàn)在沒有真正的臨床資料和經(jīng)驗(yàn)表明HPV檢測做為一線篩查可以有效的降低子宮頸癌的發(fā)生率。

許多反對HPV初篩的意見矛頭直指以往發(fā)表的文獻(xiàn)所采用的臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)缺陷。大部分的臨床試驗(yàn)只得出對于CIN2/3及以上病變的檢出效果而并非宮頸癌本身^[5]。盡管CIN2/3被認(rèn)為癌前病變，然而對于CIN2/3患者自然病史(如不進(jìn)行任何處理治療)研究則發(fā)現(xiàn)其實(shí)大多數(shù)CIN2/3病人并沒有發(fā)展成癌。即便是致癌性最強(qiáng)的HPV16 感染10 多年的癌癥累及危險(xiǎn)僅為4%， 其他高危HPV感染10 多年的癌癥累及危險(xiǎn)僅為1%或更小。 KPNC數(shù)據(jù)顯示宮頸癌患者診斷前5年基礎(chǔ)HPV檢測陰性率為31%(27/87)^[4]，其它的文獻(xiàn)也提到相似的結(jié)果[6-9]。一種可能的解釋是HPV的感染至發(fā)生鱗癌在有的病人僅需幾年，一個(gè)很短的過程，并非都需10年以上。如此之高的HPV陰性率不禁引起對單用HPV檢測做為宮頸癌篩查方案的置疑，更不用說延長了篩查的周期。

考慮到以往文獻(xiàn)數(shù)據(jù)以CIN2/3而非宮頸癌為篩查終點(diǎn)的局限。研究宮頸癌確診患者的前期HPV及細(xì)胞學(xué)結(jié)果顯得更為重要。近期美國一項(xiàng)多醫(yī)療中心研究顯示宮頸癌確診前1年內(nèi)和1年到3年HPV陰性率分別達(dá)到9%和23%^[10] 。

來自美國本土以外的此類研究數(shù)據(jù)雖然有限，但可選擇的病例量卻更為可觀。前文述及的美國18個(gè)大的醫(yī)院在2012年僅發(fā)現(xiàn)75例子宮頸癌病人組織學(xué)診斷前的三年內(nèi)有HPV檢查史 ^[10]。考慮到中國的宮頸癌患者的龐大群體(其發(fā)病率占全世界的14%)，故我們調(diào)查分析了3個(gè)大的中國醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床資料。第一份來自中國最大的婦產(chǎn)?？漆t(yī)院―上海復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院，第二份來自中國最大的CAP認(rèn)證的獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室―廣州金域診斷實(shí)驗(yàn)室，第三份來自國內(nèi)較大規(guī)模的綜合性醫(yī)院--北京中日友好醫(yī)院。這些數(shù)據(jù)能夠幫助更好地理解HPV檢測篩查宮頸癌患者的局限性。部分作者雖同時(shí)參與到這些研究，但這是3個(gè)完全獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)，分別來自上海，廣州和北京3個(gè)中國最大的城市。

在第一項(xiàng)上海復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院的研究中^[11]，從2011年1月至2014年10月的46個(gè)月間，病理組織學(xué)診斷了共3714例宮頸癌，其中的525例有確診前3年內(nèi)的HPV結(jié)果，均由HC2方法檢測。這525例中，238例同時(shí)有1年內(nèi)的細(xì)胞學(xué)資料。組織學(xué)診斷1年內(nèi)的HPV總的陰性率為15.5%(74/477)，細(xì)胞學(xué)的陰性率亦為15.5%(37/238)，兩項(xiàng)檢測同時(shí)陰性的僅有9例(3.9%)。相較于鱗癌，腺癌的HPV陰性率則更高(33%)。

第二項(xiàng)來自于廣州金域診斷實(shí)驗(yàn)室的共計(jì)427例子宮頸癌病例^[12]，其組織學(xué)診斷前1年內(nèi)HPV檢測陰性率為7.5%。其中鱗癌陰性率為5%，腺癌為25%。其中155例同時(shí)有宮頸細(xì)胞學(xué)結(jié)果，其陰性率僅為1.9%，而HPV檢測的陰性率為9.7%。18例腺癌的HPV陰性率為33%，細(xì)胞學(xué)陰性率為5.6%。

北京中日友好醫(yī)院的數(shù)據(jù)包括同時(shí)有1年內(nèi)的細(xì)胞學(xué)和HPV結(jié)果的178例宮頸癌患者^[13]。臨床資料顯示，82%的患者是因陰道不規(guī)則出血或異常陰道分泌物前來就診。133例有HPV檢測史的病人中HPV陰性率為9.8%，120例有細(xì)胞學(xué)檢查史的病人中細(xì)胞學(xué)陰性率為16.7%，腺癌患者的HPV和細(xì)胞學(xué)的陰性率均顯著高于鱗癌。78個(gè)病人中同時(shí)有HPV和細(xì)胞學(xué)檢查，雙陰性者僅為1.3%(1/78)。在這178例宮頸癌患者中， 11個(gè)病人沒有任何臨床癥狀是通過例行的婦科體檢而被發(fā)現(xiàn)。有趣的是，這11例患者的細(xì)胞學(xué)檢查均為陽性，其中9例子宮頸鱗癌患者有近期HPV檢查結(jié)果，在組織學(xué)診斷前1個(gè)月有2例HPV檢測顯示陰性(22.2%)。這11例患者均經(jīng)手術(shù)證實(shí)為早期子宮頸癌，子宮切除后病人治愈，所以宮頸癌的篩查目的不僅在于發(fā)現(xiàn)癌前期病變，還包括發(fā)現(xiàn)早期子宮頸癌病例，而得到早期治療。這對于無常規(guī)篩查的人群就顯得更為重要。

與此同時(shí)，美國Quest診斷實(shí)驗(yàn)室的一份大樣本雙篩查數(shù)據(jù)研究也顯示相似的結(jié)果：子宮頸癌組織學(xué)診斷前1年內(nèi)HPV陰性率為18.6%(98/526)，細(xì)胞學(xué)陰性率為12.2%(64/526)，雙陰性者為5.5%(29/526)^[14]。

以上這些研究中，細(xì)胞學(xué)制片普遍采用液基方法。HPV檢測則多為HC2。我們總結(jié)了以上3個(gè)來自于中國和1個(gè)來自于美國Quest實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)，見表1。

總之，偶然發(fā)現(xiàn)的宮頸癌患者其組織學(xué)診斷前1年內(nèi)(來自中國的病例大多在3個(gè)月內(nèi))有較高的HPV陰性率(14%)和細(xì)胞學(xué)陰性率(12%)。4個(gè)研究中共有263例宮頸腺癌，其中有69例(26.2%)確診前1年內(nèi)的HPV為陰性結(jié)果。然而總的聯(lián)合細(xì)胞學(xué)和HPV篩查雙陰性僅為3.6%。

結(jié)論

以上的研究數(shù)據(jù)來自于中國和美國人群。雖然人群分布有顯著差異，但結(jié)果卻一致地支持ASC/ASCCP/ASCP在2012年發(fā)表的關(guān)于宮頸癌篩查指南中提到的聯(lián)合篩查優(yōu)于單獨(dú)使用高危型HPV篩查的觀點(diǎn)。當(dāng)然作為一個(gè)國家的篩查指南必須要考慮到若干因素，而且會必然存在地區(qū)和國別的差異以及經(jīng)濟(jì)條件等。無論如何，制定篩查方案時(shí)應(yīng)考慮到HPV檢測單獨(dú)使用不但特異性低的問題，也會造成較多的偶發(fā)病例的漏診，而聯(lián)合篩查能最大程度地提高子宮頸癌篩查的敏感性。另外，我們最近的研究也提示宮頸細(xì)胞學(xué)檢查對于發(fā)現(xiàn)一些子宮內(nèi)膜癌也可能起到一定作用^[15]。當(dāng)然宮頸細(xì)胞學(xué)檢查的目的是篩查子宮頸癌而非子宮內(nèi)膜癌。

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注：本文章所有作者與文章內(nèi)容所涉及企業(yè)或產(chǎn)品無任何利益關(guān)系。